Importante centro agricolo della valle del fiora, è ricco di monumenti e resti di antiche vestigia che testimoniano la presenza dell'uomo in questo territorio fin dalla preistoria.
Tra i vari piccoli centri circostanti, che hanno lasciato tracce di una certa importanza, vanno menzionati: Poggio Buco (l'antica Statonia) Marsiliana (agli inizi del 1900 vi fu scoperta una lavagnetta d'avorio con inciso un alfabeto greco-calcidese) e Pian di Palma, da identificare presumibilmente con l'antica Caletra.
Il primo documento nel quale viene espressamente menzionato Manciano, è un contratto di vendita del marchese Lamberto Aldobrandeschi datato 973, mentre come centro abitato sorse probabilmente verso la fine del XIII secolo.
In questo periodo gli Aldobrandeschi iniziarono la costruzione delle mura, mentre prima della metà del 1300, sul punto più elevato del colle, costruirono una imponente rocca che ancora conserva il loro nome. Dopo la dominazione Aldobrandesca, il borgo fu prima conteso tra il comune di Orvieto e i conti Orsini di Pitigliano, e in seguito, nel 1410, questi ultimi furono costretti a cederlo alla Repubblica di Siena. Nel 1416 infine fu definitivamente attribuito agli Orsini, che dovettero comunque riconoscere l'alto dominio senese.
Dopo il 1555 con l'annessione dello Stato di Siena al Granducato di Toscana, Manciano, con altri centri della valle dell'Albegna, andò a formare la Podesteria di Saturnia e Capalbio.
Al momento della Riforma municipale di Pietro Leopoldo, che portò al raggruppamento di numerose comunità, Manciano, con i suoi 700 abitanti ed un 'economia ben avviata, risultò tra i borghi più grossi ed importanti della Maremma grossetana.
La sua favorevole posizione geografica, al centro di una fertile campagna e di un nodo stradale di rilievo, l'altitudine invidiabile per quei tempi in quanto rendeva il luogo immune dalla malaria che imperversava, sono fattori che giocheranno a favore del futuro sviluppo della città.